Nature综述：从基础研究到临床实践，如何延缓衰老

       衰老是随着时间的推移，机体生物学功能衰退的过程，会大大提高神经退行性疾病、糖尿病以及肿瘤等相关疾病的发病率。衰老的表征体现在各个方面，延缓衰老是一件极具困难的挑战。在过去的几十年，生物学家以模式故事为研究对象，在不断地探索中发现衰老主要受遗传和环境两方面因素影响，里程碑式的科学发现引领我们进入人类健康研究的新时代。

01 衰老领域的重大发现

       1939年，发现了限制热量摄入可延长小鼠和大鼠的寿命。首次证明了衰老过程是可塑的，也由此开启了此后50年的遗传研究。需要注意的是，限制热量有极大的好处，不仅增加了寿命的长度，而且抑制衰老相关疾病的发生发展。从这个角度看，管住嘴很重要，不但健康，而且长寿。

       不同物种的寿命可遗传特性，所谓千年王八万年龟，基因很重要。不同物种的寿命从几天到几十年不等，相差极大。1952年，Peter Medawar提出，衰老是物种繁殖后，自然选择下能力下降的结果。研究表明，晚繁殖蝇的寿命几乎是早繁殖蝇的两倍，并且差异是可遗传的，证实了基因决定寿命的理论。

       有研究表明单基因可影响寿命。在模式生物秀丽隐杆线虫中，单基因敲除age-1 可延长40%~60%的寿命。出人意料，调控寿命涉及成百上千个基因，竟然一个单基因直接影响这么大的寿命。自此后，运用遗传学手段研究衰老的成果如雨后春笋，根据GenAge上的数据，已经有800多个基因已经被鉴定出来参与调节线虫的寿命进程。

02 衰老背后的信号通路机制

       过去30年对于衰老研究已经从简单地鉴定寿命长短转变为探索影响寿命长短的遗传通路。衰老的遗传学研究揭示了一系列复杂的细胞内信号传导途径和生物学过程。

老化研究的时间表。来源：《Nature》

       20世纪90年代，美国加州大学旧金山分校的Keyon教授通过一系列的遗传筛选工作，发现胰岛素样信号通路对于寿命的调控在多个物种中是保守的，这说明我们从模式生物中探索人类衰老进程是可行的。

       早期的研究发现雷帕霉素具有显著的抗真菌特性，进一步研究发现，其还可以抑制细胞的生长和参与免疫调节。而越来越多的证据表明，当饮食限制、禁食、葡萄糖限制，或者是运动都会使得NAD +水平升高，促进寿命延长和提高健康水平。结合一系列的研究，使用NAD +补充剂可能会产生寿命延长。

       以小鼠和果蝇为研究对象发现饮食限制通过影响节律相关基因的表达促进昼夜节律的稳态影响生物钟。更重要的是，饮食限制促进果蝇和小鼠寿命延长的过程需要生物钟过程的参与。蛋白质组的稳定性与生物体的寿命存在很大的关系，影响寿命的主要途径也参与调节保护性因子的表达水平。

       细胞培养研究表明，细胞衰老是各种衰老表型和疾病发生的标志。免疫系统的衰老则被称为免疫衰老，免疫衰老与很多衰老相关疾病有关，包括癌症、II型糖尿病、心血管疾病以及神经退行性疾病。虽然机体中高水平的氧自由基与细胞损伤和炎症有关，但是低水平的氧自由基可以通过适应性应答反应（Mitohormesis）增强细胞的抵御能力。

03  科学抗衰渐行渐近

       随着我们对衰老的深入了解，运用科学手段延缓衰老渐行渐近。在过去的40年里，医学的发展经历了一种渐进式的转变，从“sick care”（疾病发生后再进行治疗）转变成“health care”（识别疾病发生前特有的表征，对疾病进行预防）。例如，胆固醇含量升高及血压升高都不是疾病，但是这两者却是心肌梗塞和中风疾病发生的主要表征。同样地，衰老严格意义上也不是一种疾病，但是多种慢性疾病都会伴随着年龄的增长呈现很高的发病率。

       识别衰老的生物学标志物可以帮助我们更好的寻找延缓衰老的方法，降低衰老相关疾病的发病率。衰老进程是一个非常复杂的过程，多年来识别衰老的生物学标志物仍旧是一个尚未攻克的难题。

资讯出处：

[1]Judith Campisi,Pankaj Kapahi,et al.From discoveries in ageing research to therapeutics for healthy ageing[J].Nature,2019,(7).