过继性细胞疗法代表了癌症免疫疗法的新范式，但它可能由于转移的T细胞的持久性和功能差而受到限制。近日，来自美国圣裘德儿童研究医院的华人科学家发表了一项新研究，他们发现了一种限制过继细胞疗法有效性的分子“刹车”，这种新的疗法策略可增强癌症免疫治疗的效果，从而减缓肿瘤生长，延长癌症小鼠的寿命。这一发现为开发更有效的过继细胞疗法，如嵌合抗原受体（CAR T-cell）疗法提供了很好的前景。相关研究结果发表在《Nature》杂志上。
![华人科学家发现重编程T细胞可增强癌症免疫疗效]( "华人科学家发现重编程T细胞可增强癌症免疫疗效")
在这项研究中，研究人员利用CRISPR-Cas9技术在肿瘤特异性T细胞中识别出了一种特殊的酶类分子——REGNASE-1，该分子能够抑制抗肿瘤免疫反应。当这种酶类分子REGNASE-1被敲除后，T细胞的寿命、疗效以及在肿瘤中的累积均有所增加。当利用缺失REGNASE-1的T细胞治疗白血病和黑色素瘤小鼠时，与常规T细胞治疗的小鼠对照相比，小鼠的寿命更长，肿瘤也更小。
科学家先前认为REGNASE-1可抑制T细胞的活化，而本文研究结果表明，REGNASE-1还抑制了两种重要的T细胞信号传导途径。此外，研究人员还发现BATF能够促进T细胞的代谢，增强T细胞累积和杀伤肿瘤细胞的能力，而TCF-1能够延长T细胞的寿命。转录因子BATF和TCF-1或许能作为REGNASE-1的靶点。
传统观点认为，上述过程是相互作用的，增加T细胞的抗肿瘤活性意味着T细胞变得更加长寿了，而实际上或许并非这样，这项研究结果表明，敲除REGNASE-1能够同时增强肿瘤特异性T细胞的杀伤活性和细胞寿命。
研究小组表示，联合治疗或许是临床癌症免疫治疗的新方向。为了进一步增强该项研究的临床应用前景，他们进行了CRISPR-Cas9的二次筛选，发现当把信号因子PTPN2或SOCS1和REGNASE-1一起敲除后，小鼠机体中T细胞在癌症免疫疗法中的表现会被明显改善， PTPN2和SOCS1分子或许并不依赖于REGNASE-1而发挥作用。
这一研究结果表明，T细胞的持久性和效应器功能可以在肿瘤免疫中得到协调，并为提高过继性细胞疗法治疗癌症的疗效指明了途径。接下来，研究人员会进行更为深入的研究，继续探索如何通过靶向作用REGNASE-1来开发新型的抗癌疗法。
资讯出处：
[1]Jun Wei,Lingyun Long,et al.Targeting REGNASE-1 programs long-lived effector T cells for cancer therapy[J].Nature,2019,(12).